|
ÇEVRESEL KİRLİLİK ÜREMENİN GELECEĞİNİ DE ETKİLEMEKTE
Testis kanserinin kaynaklandığı karsinoma in-situ (CIS) hücrelerinin, daha intrauterin hayattayken normal farklılaşma sürecinden kaçan primordial germ hücreleri oldukları önerilmektedir (3). CIS hücreleri gonositler ile ortak immünokimyasal markırlar taşıdıkları gibi, morfolojik bakımdan da oldukça benzerdirler. CIS tubülleri, hiyalin cisimler şeklinde mikrolitleri ve farklılaşmamış Sertoli hücrelerini bir arada içeren disgenetik özellikleri, gonadoblastoma nestleri ile yakın benzerlikleri ve CIS biyopsilerinde de görülüyor olmaları buna kanıt olarak çalışmalarda gösterilmiştir (2).
Benzer şekilde inmemiş testis ve hipospadyas olgularının da testis kanseri varlığında arttığı görülmektedir. İnmemiş testis olgularında invaziv kanser gelişimi belirgin oranda artmaktadır. Böyle olguların testis biyopsilerinde CIS bulunma olasılığı %2 ile %3 arasında değişir (8). İnmemiş testis biyopsilerinde germinal aplazi ve spermatogenezde duraklama sık rastlanılan patolojilerdir. Mikrokalsifikasyonlar ve seminifer tubüllerde gelişimsel bozukluklar da buna eşlik eder (9). İnmemiş testis olgularında fötal etyolojiyi destekler nitelikte, düşük doğum ağırlığı ile yakın ilişki kurulmaktadır (10). İnmemiş testis olgularında gubernakulumun fötal yaşamdaki gelişiminden sorumlu bir gen insulin-like Leydig factor (INSL3)’dır. Bu gende çok sayıda polimorfizim bildirilmiştir. Üreme sisteminin gelişiminde INSL3 anomalisinin östrojenlere duyarlılığı artırarak, yukarıda anlatılan gelişimsel bozuklukların ortaya çıkmasına neden olabileceği önerilmektedir (2).
Tek taraflı testis kanseri olgularında karşı testiste ya da tümöre komşu dokularda farklılaşmasını tam tamamlayamamış Sertoli hücreleri ile döşeli, spermatogenezde duraklama ve mikrokalsifikasyonlar, hatta CIS içeren odaklar ile karakterize disgenetik histopatolojik verilerin bulunmuş olması da, testis kanseri olgularının önemli bir kısmında temelde testiste bir gelişim bozukluğunun bulunduğuna işaret eder (11). İlginç bir gözlem ise, testis kanseri ile spermatogenez bozukluğu arasında bulunan ilişki olmuştur. Testis kanserli erkeklerde sperm sayısı sıklıkla ileri derecede azalmaktadır (12). Bunun yanı sıra, testis kanseri gelişmeden önce çocuk sahibi olma oranları daha düşük kalmaktadır. Testis kanseri ve doğum oranlarındaki düşüş, başka çalışmalarda da gösterilmiştir (13). Bu çalışmalardan çıkarılan sonuç, testis kanserinin ve semenin kalitesini belirlenmesinde fötusa ait ortak faktörlerin sorumlu olabileceği yönündedir. Gerçekten de, testis kanseri ile düşük doğum arasında da anlamlı bir ilişki ortaya konmuştur (14). Düşük doğum ağırlığı aynı zamanda hipospadyas ve düşük sperm konsantrasyonu gibi diğer doğumsal anomalilere de eşlik etmektedir (15). Yukarıdaki verilere dayanılarak, TDS’nun değişik klinik gösterileri tanımlanmıştır. Buna göre en ağır şekli olarak, örneğin 45X/46XY karyotipinde olduğu gibi, inmemiş testis, spermatogenezde bozulma, hipospadias ve testis tümörü birlikteliği görülmektedir. Gerçekten de, testis kanseri ile inmemiş testis ve inmemiş testis ile spermatogenez bozukluğunun bir arada görülme sıklıkları dikkate alınarak, testis kanserinin TDS’nin bir parçası olduğu ileri sürülmektedir. Ancak, testis kanseri ile interseks durumlarının birlikte ortaya çıktığı şiddetli formların sıklığı oldukça düşük olup, daha fazla klinik veriye ihtiyaç bulunmaktadır. Genital sistemin morfogenezisinde benzer biyolojik esasların yer aldığı önerilmektedir. TDS ve bunun bir parçası olarak testis kanserini kabul edersek, testis kanserinin etiyolojisinde de genetik ve çevresel faktörlerin etkinliğini daha rahat izah edebiliriz. Doğumsal anomalilerin bir kısmındaki endokrinolojik bozukluklar genetik temelde izah edilebilir. Geri kalanların bir kısmı için ise çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır. Bunlar arasında en dikkat çekeni “östrojen hipotezi”dir (16). Bu kapsamda östrojenler ve antiandrojenler, erkekte genital sistem anomalilerinden sorumlu tutulmaktadırlar. En iyi bilinen örnek DES’in fötus gelişimindeki etkisidir. Gerçekten de, embriyonun gelişimi döneminde DES’e maruz kalınması, laktoferrin geninde metilasyon değişikliklerine neden olmaktadır (17). Bilindiği gibi laktoferrin, östrojen-bağımlı uterin sekretuvar protein yapımından sorumludur. DES’e maruz kalan erkek hayvanlarda laktoferrin ve ER-alfa gibi uterusla ilişkili epitelial ürünlerde artış olmaktadır. Orkiektomize hayvanlarda böyle bir artışın saptanmamış olması, olayın testis seviyesinde gerçekleştiğini vurgulamaktadır. O halde, embriyonun gelişimi sırasında imprintingden sorumlu genlerin östrojenler tarafından etkilenmesi, ileri yaşlarda genital anomalilerin gelişmesine yol açabileceklerdir. Genlerin imprinte olmaları iki mekanizmayla izah edilmeye çalışılmıştır. Birincisi östrojenik maddelerin DNA metilasyonu seviyesinde doğrudan imprinting etkisi; diğeri ise hücre farklılaşmasında sinyal yollarına ait kininazlar, ösrojen reseptörleri ya da koaktivatörleri gibi komponentler üzerinden etkileşim. Her iki durumda da sonuçta hücre fonksiyonu değişmekte ve bu da hormonal yanıt üzerinden anomaliye yol açmaktadır. Östrojenik maddeler arasında DDT ve methoxychlor gibi pestisidler sayılabilir. Antiandrojenlere maruz bırakılan ratların yavrularında ano-genital defekt, hipospadias ve ektopik testis sıklığı artmaktadır (18). Zaten pestisidlere ve zirai ilaçlara maruz kalan işçilerin çocuklarında inmemiş testis ve diğer genital anomali sıklığının artığı yönde epidemiyolojik veriler bulunmaktadır (19). Endüstrilize toplumlarda düşük doğum ağırlığı, testis kanseri ve benzer genital malformasyonların arttığı yönde gözlemler de ileri sürülmektedir. Kogevinas’ın yaptığı taramada, dioksinler, furanlar ve poliklorinize benzenler gibi çevresel toksinlerin diğer organların yanı sıra testis kanseri için de bir risk oluşturduğu gösterilmiştir (20).
Sonuç olarak, daha fötal dönemde iken testisin gelişimi evresinde, çevresel faktörlerin embriyonal programlanma ve gonadal gelişim bozuklukları sonucu gelecek nesilleri tehdit edebileceği anlaşılmaktadır. Özellikle günlük hayatımızda bilmeden maruz kaldığımız östrojenik etkiye sahip ajanlar üreme kapasitemizde kaçınılmaz hasarlara neden olabilirler. Her ne kadar canlıların evrimi milyonlarca yıl içerisinde gelişmiş olsa da, bazı gözlemler bu değişimi bizim de algılamamıza yardımcı olamaktadır. Daha sağlıklı nesiller için daha sağlıklı bir çevreye her zamankinden daha fazla ihtiyacımız var. Prof.Dr. Kaan AYDOS Kaynaklar
|
|
 
|
|
|
|
|
Yakın tarihli yapılan temel, klinik ve epidemiyolojik çalışmalar insanda üreme sistemini ilgilendiren hastalıkların önemli bir kısmının doğum öncesi dönemde ortaya çıkmaya başladığına işaret etmektedir (1). Gerçekten de, hipospadyas ve inmemiş testisin yanı sıra, testis kanseri için de bu doğrudur. Erkekte primer testiküler yetmezliğe bağlı infertilite olgularının antenatal etyolojisine ait son yıllarda daha fazla kanıt gösterilmektedir. İşte bu dört konu; infertilite, hipospadyas, inmemiş testis ve testis kanseri birbirleriyle ilişkili bozukluklar olup, testiküler disgenezis sendromu (TDS) olarak adlandırılmaktadır (2). Testiküler disgenezis klasik olarak; kromozomal aberasyonlar, mozaizizim veya mutasyonlar ya da testiküler farklılaşmadan sorumlu SRY veya benzeri genlerde delesyondan kaynaklanan, gonadların anormal gelişimidir. Ancak disgenezis tanımı daha da genişletilerek, fötal yaşamda embriyonun programlanması ve gonadların gelişimini ilgilendiren bazı bozuklukların aslında birçok hastalıkta ortak bir etyoloji olduğu görüşüne yol açmıştır. Bu kapsamda inmemiş testis, hipospadyas ve disgenezis, testis kanseri ve infertilite ile birlikte TDS adı altında tanımlanmışlardır (2).
Diğer yandan, testiküler disgenezise neden olan, 45,X/46XY ve androjen duyarsızlığı gibi bazı genetik bozukluklar, artmış testis kanseri riski taşımaktadırlar (4). Cleveland Klinik’ten Levin, interseks sendromlu hastalarda eğer Y-kromozom anomalisi varsa germinal ya da non-germinal neoplazi riskinin de artacağını ileri sürmektedir (5). Başka çalışmalarda da psödohermafroditizim, gerçek hermafroditizim ve Klinefelter sendromu ile gonadal disgenezis ve testis tümör ilişkisi araştırılmıştır (6). İnterseks 102 çocuğun analizinin yapıldığı geniş bir seride, intratubüler germ hücre neoplazisine (IGCN) %6 sıklığında rastlanılmıştır (7). Gonadal disgenezis olgularında ise bu oran %9’a çıkmakta, hermafroditizimde %4-8 arasında görülmekteydi. 
Çevresel kirliliğin üreme kapasitesini nasıl etkileyebileceğine en çarpıcı örnek, yediğimiz sebze ve meyvelerle gelen tehlikelerdir. Isparta Süleyman Demirel Üniversitesinden Güney ve arkadaşları, tarım ürünlerinde kullanılan organofosfat grubu böcek ilaçlarının dişi genital sisteminde çok önemli değişikliklere yol açabileceğini göstermişlerdir. Araştırıcılar, eylül 2006’da düzenlenen 2. TSRM kongresinde sundukları çalışmalarında, günlük hayatımızda fazlasıyla tükettiğimiz sebze ve meyvelerden bu yolla gelebilecek zararların üreme sisteminde ultrastrüktürel düzeyde atrofiye kadar giden bozulmalara neden oldukları yönünde önemli kanıtlar sunmuşlardır. Geri dönülmesi belki de olanaksız böyle hasarlar hiç kuşkusuz bizden sonraki nesillerde katlanmak zorunda kalabileceğimiz fenotipik değişiklikleri beraberinde taşımaktadırlar.